[ziuw]

Spesifik aminoglikozitler, dar spektrumlular : Streptomisin, Dihidrostreptomisin Gram (-)’ bakterilere,
Geniş spektrumlular: Neomisin, Framisetin, Paromamisin, Kanamisin
Gram (-) ve çoğu gram (+) bakteriye,
Gentamisin, Tobramisin, Amikasin, Sisomisin, Netilmisin Gram (-) ve (+) bakterilere ek olarak P.auroginosa’ya da etkili
Diğer aminoglikozitler :
Apramisin ve Spektinomisin yapıca aminoglikozitlere benzemez fakat etki şekli ve spektrum bakımından aminoglikozit antibiyotiklere benzerler.

Etki Şekli;
Aminoglikozitler çabuk üreyen bakterilere karşı çok etkilidir. Bakteriyel protein sentezini bozarak etkirler. Öldürücü etkilerinin görülmesi için bakteri ile kısa bir süre temasa gelmesini gerek vardır. Etki yeri bakterilerde protein sentezinden sorumlu olan ribozomlardır. Aminoglikoiitlerin ribozomlara ulaşabilmesi için önce bakteri hücre duvarını daha sonra ise stoplazmik membranı aşmaları gerekmektedir. Bu bileşiklerin polariteleri nedeniyle özel bir taşıyıcı sisteme gereksinimleri vardır. Bunun ilk basamağı konsantrasyona bağımlı basamaktır ve hücre membranındaki anyonik bileşiklerle antibiyotiğin bağlanmasını içeren basamaktır. Sonraki aşama ise enerjiye bağımlıdır ve bu olay stoplazmik membran boyunca aminoglikozitlerin fazla oranda yüklenmesini , birikmesini ve sonradan ribozomlarla etkileşmesini kapsar. Bu transfer olayında antibiyotiğin hücreye girişini yönlendiren güç muhtemelen membran potansiyelidir. Bu işlem, enerji kullanımı aerobik olarak gelişiyor ise çok daha etkin bir şekilde gerçekleşir.
Bu anlatılan mekanizmaların klinik olarak önemi başlıca şunlardır;
a- Aminoglikozitlerin antibakteriyel aktivitesi hücrenin dışındaki antibiyotiğin etkili konsantrasyonuna bağımlıdır.
b- Anaerobik bakteriler ve mutant bakteriler uygun taşıyıcı sistemlerin olmaması nedeniyle genellikle bu grubu dirençlidirler.
c- Düşük oksijen basıncında; örneğin hipoksik dokularda bakteri içine taşınmaları bozulur
d- Divalan katyonların; (Ca, Mg gibi) katyonik aminoglikozitlerin içeri alınmaması için özel anyonik bölge ile etkileştiklerinden bakteri içine antibiyotiğin taşınmasını antagonize etme yetenekleri vardır.
e- Bakteri hücre membranı boyunca aminoglikozitlerin taşınması alkali pH’da artar, düşük pH ise membran direncini 100 katından fazla arttırabilir.
f- Bazı aminoglikozitler hücreye diğerlerinden daha iyi taşınır ve çok yüksek etkinlik gösterebilirler, bu olay bu grup antibiyotiklere duyarlı gram (-) basillere sisomisin’in gentamisinden neden daha etkili olduğunu açıklar.
g- -laktam ve aminoglikozit antibiyotikler birlikte kullanıldıklarında genellikle sinerjisttirler. İlk antibiyotik hücre duvarı oluşumunu azalttığından, aminoglikozitlerin hücre membranını daha kolay geçmelerini sağlarlar ve hücreye girişlerini arttırırlar.

Aminoglikozitlerin hücre içinde hem 30 S hem de 50 S ribozomları ile etkileştikleri bilinmektedir. Bağlanma derecesi ve affinite bakımından türevler arasında farklılıklar vardır.
Spektinomisin; mRNA’nın yanlış okunmasına neden olur ve diğerlerinin aksine bakterisidal değildir. Ancak tüm antibiyotikler düşük konsantrasyonlarda bakteriostatiktirler. Hücre membranına da etkirler, membran bütünlüğü taşınma işleminin son aşamasında kaybolur ve aminoglikozitlerin yüksek yoğunlukları bakteri lizisi noktasında bile spesifik olmayan membran toksisitesine neden olurlar.

Direnç gelişimi
Plazmid veya kromozomal mutasyonla gerçekleşebilir.
1. Bakteri hücresine transport bozukluğu;
Plazmide bağlı olmayan bir dirençlilik mekanizması hücre membranı boyunca transportun bozulmasıdır. Taşınma için oksijen ve enerji gerektiğinden Anaeoroblar , fakültatif anaeroblar (anaerobik ortamda tutulduklarında) aminoglikozitlere dirençlidir. Bu mekanizma subletal dozlarda antibiyotiğe maruz kalma ile indüklenebilir.
2.Ribozomal bağlanmanın azalması;
Mutasyona bağlıdır, klinik önemi pek yoktur.
3.Aminoglikozitleri etkisiz kılan enzimler;
Mutasyon veya plazmid aracılığında oluşabilir. Gram (-) ve (+) bakterilerde bu enzimler mevcut olabilir.
Asetiltransferazlar,
Nükleotidiltransferazlar
Fosfotransferazlar, Bu enzimlerin etkiledikleri aminoglikozit antibiyotikler farklı olabilir. Aminoglikozit antibiyotikler arasındaki çapraz direncin çıkışı ve yaygınlığı bu enzimlere bağlı olabilir.
4. Diğer mekanizmalar:
a- Divalan katyonların varlığı P.auroginosa’ya direnci arttırır
b-Aynı bakterinin mutantları, gentamisin’e direnci sağlayan bir membran proteininin (H1) aşırı üretimi yapar,
c- Asidik idrar, apse vb. düşük pH aminoglikozitlerin yüksek konsantrasyonlarında bakterilerin uzun süre yaşamasına yol açarlar.

Antibakteriyel spektrumları:
Streptomisin ve Dihidrostreptomisin: Dar spektrumludur, bazı stafilokoklar ve gram (-) basiller halen duyarlıdır. Actinomyces bovis, Pasteurella, E.coli, Salmonella, Campylobacter fetus, Leptospira, Brucella, Mycobacterium tuberculosis streptomisin’e duyarlı mikroorganizma türleridir.
Neomisin, kanamisin, framisetin’in spekrumu daha geniştir. Acinetobakter, Proteus, Enterobakter, Klebsiella, Salmonella ve E.coli gibi gram (-)’lere etkilidirler.
Gentamisin, Tobramisin, Amikasin, Sisomisin, Netilmisin, P.auroginosa’ya ve aerobiklere karşı geniş spektrumludur.
Mantarlar, anaerobikler aminoglikozitlerden etkilenmezler. Streptokoklar orta duyarlılıktadır.

Farmakokinetik özellikleri
Çoğu türde benzer özellik gösterirler.
Emilim: Gastrointestinal kanaldan az emilirler (% 10). Ancak enterit ve diğer patolojik bozukluklar emilimi önemli oranda arttırabilir ve bu renal yetmezliklerde toksik düzeyde gerçekleşebilir. İM enjeksiyon bölgesinden emilimleri çabuktur ve ciddi hipotansif hayvanlar haricinde tamamen emilirler. İM verilimlerini takiben 30-90 dk içinde pik kan yoğunluğuna ulaşırlar. SC verilimle emilim uzayabilir. İP verilimde emilim hızlıdır ve ciddi yan etki oluşturabilme potansiyeli vardır. İV tek doz şeklinde verilebilirler, ancak risk olduğu unutulmamalıdır. Özellikle endometrit varlığında serum düzeyleri tekrarlanan intrauterin infüzyon şeklinde veriliyor ise bakterisidal düzeylere ulaşabilirler.
Dağılımları:
Renal korteksde akümüle oldukları yer olan böbrek haricinde birçok dokuda minimum düzeyde penetre olurlar bu nedenle çoğunlukla ekstraselüler sıvıda dağılım gösterirler. Bu sıvı kompartımanı vücut ağırlığının yaklaşık % 25’idir fakat bu aminoglikozitlerin konsantrasyonunu belirgin olarak etkiler ve önemli derecede değiştirebilir. Ekstraselüler sıvının azalması, gram (-) sepsisler esnasında ve birçok duruma bağlı olarak dehidratasyon meydana gelir. Aminoglikozitlerin dağılım hacmindeki artma, ascites ve konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda meydana gelebilir.
Aminoglikozitler plazma proteinlerine az bağlanırlar (% 10). Yeni doğanlar vücut ağırlığına göre daha fazla ekstraselüler sıvı kompartımanına sahiptirler. Bu antibiyotikler, synovial, plöyral ve peritoneal sıvılarda özellikle yangı varlığında etkili yoğunluklara ulaşırlar. Ancak serebrospinal sıvı, bronşial sıvı, göz sıvıları, süt, interstisyel sıvı veya prostatik sekresyonlara ulaşamazlar. Fötal doku ve amniotik sıvıda çoğu türde düşük yoğunluklarda bulunurlar.

Biyotransformasyonları, Atılımları ve farmakokinetik parametreleri:
Aminoglikozitler vücutta metabolize edilmezler. İdrarla değişmemiş şekilde glomeruler filtrasyonla atılırlar. İm verilimle 24 saat içinde % 80-100’ü idrarla geri alınabilir. Filtrasyona uğramış aminoglikozitlerin bir kısmı geri emilirler. Bağlanma sonrası, pinositozla hücre içine taşınırlar ve sonra lizozomlara hapsedilirler. Sonradan oluşan sitosoller içine tekrar dağılırlar. Özellikle böbrek korteksinde aşırı birikimleri nefrotoksisiteye (tubuler hücre nekrozuna ) yol açarlar. Glomeruler filtrasyon oranı türlere göre farklılık gösterir ve özellikle yeni doğanlarda azdır ve bu durum aminoglikozitlerin yeni doğanlarda toksik etkilerin açıklayabilir.
Eliminasyonları, ateş, yaş, böbrek ve kalp-damar fonksiyonları, dağılım hacmi ve birçok faktöre bağlı olarak değişebilir. Dağılım hacmi genellikle ekstraselüler sıvı hacmini yansıtır. Plazma yarı ömürleri 1-2.5 saattir.

Kullanımları:
Genelde gram (-) bakterilerin neden oldukları enfeksiyonlarda kullanılırlar.
Septisemi, üriner ve enterik enfeksiyonlar, traheobronşitis, pnomoni, osteoartrit, deri ve yara enfeksiyonlarında kullanılabilirler.
Bazı türevler göz ve kulak enfeksiyonlarında lokal olarak kullanılırlar.
Endometrit de uteral yolla infüzyonuna sık sık başvurulur
Meme içi yolla mastit tedavisinde kullanımları yaygındır.

Toksisite ve yan etkileri:
Nefrotoksisite, ototoksisite ve nöromuskuler blokaj yapıcı potansiyelleri vardır.

En önemlisi nefrotoksik etkisidir. Sekunder insterstisyel hasar sonucu akut tubuler nekroz ve sonuçta renal yetmezliğe yol açabilirler. Aminoglikozitler, mitokondria, ribozom ve diğer hücre izi komponentlerle de etkileşirler. Oligurik olmayan renal yetmezlik genellikle dönüşümlüdür, iyileşme uzun sürer. Glomeruler filtrasyon yetmezliği toksisiteyi arttırır. Poliüri, proteinüri, enzimüri, fraksiyonel Na’un fazla atılması toksisite belirtileridir (İlaç kullanımından sonraki 5-10 günde ortaya çıkabilir). Çeşitli faktörler renal toksisiteyi arttırır; yaş, asidoz, hipovolemi, sepsis ve bazı ilaçlar. Renal yetmezlik varsa doz oranı ve verilim aralıkları ayarlanmalıdır.
Ototoksik etkisi 8.kranial sinirini sensorik duyu hücrelerinde oluşan hasara bağlıdır. Duyma ve denge bozuklukları ile ortaya çıkabilir. Vestibuler bozukluk, ataksi, nistagmus, inkoordinasyon, ve bazı reflekslerin kaybına yol açar ve çoğunlukla kalıcıdır.
İç kulak sağlam değilse lokal dahi uygulanmalıdır. Ototoksik etki potansiyeli Neomisin, Sisomisin ve gentamisin için fazla, netilmisin için azdır.

Yüksek plazma düzeylerinde kas zayıflığı ve nöromuskuler blokaj sonucu solunum yetmezliğine neden olabilirler. Bu nöromuskuler geçişin yarışmalı inhibisyonuna ve Ca ile şelasyona bağlıdır. Blokaj Ca glukonat verilerek önlenebilir.

Diğer aminoglikozit antibiyotikler:
Apramisin: Buzağılarda gram (-) enterik enfeksiyonlar kontrolu için oral kullanılır.
Spektinomisin: Yapıca diğerlerinden biraz farklılık gösteren bu antibiyotik bakteriostatik etkilidir. Direnç R-faktör aracılığıyla enzimatik olarak gelişir. Direncin en çok gelişen şekli mutasyon aracılığında ribozomal bağlanmasının azalmasına bağlıdır ve çok yaygındır.
Birkaç streptokok suşuna, çoğu gram (-) bakteriye geniş bir etki gösterir. Mycoplasma’ya aktiftir. Chlamidya’lar dirençlidir.
Oral ve İM verilir. 5-10 mg/kg İM olarak günde iki ve 20 mg/kg oral olarak günde iki kez verilir.

[Yazar]

Yazılar