[ziuw]

PENİSİLİNLER

Penisilinler, klinik etkileri, farmakokinetik özellikleri, etki mekanizmaları, immunolojik karakterleri, kimyasal yapıları gibi birçok yaygın özelliği olan beta-laktam antibiyotiklerin oldukça çok bilinen ve yaygın bir sınıfını oluştururlar.

SINIFLANDIRMA;
Penisilinlerin alt sınıflandırılmasında antibakteriyel spektrumlarındaki farklılıklar dikkate alınır. Burada bu dikkate alınmıştır. Kimyasal yapılarına göre de sınıflandırmalar vardır.

Dar Spektrumlu, Penisilinaza Duyarlı Penisilinler: Çeşitli farmasötik formları mevcut olan, doğal olarak üretilen ve birkaç biyosentetik- aside dayanıklı oral kullanıma uygun Penisilin V (Fenoksimetil penisilin) ve fenetisilin (Fenoksietil penisilin) bu gruptandır. Bu grubun üyeleri birçok gram (-) ve sınırlı sayıda gram (+) bakteriye etkilidir. Fakat beta-laktamaz hidrolizine duyarlıdırlar.

Dar spektrumlu, Penisilinaza dayanıklı Penisilinler: Bu grup penisilin çekirdeği 6-APA (6-aminopenisilanik asit) ‘nın alt gruplarıdır ve özellikle Staph.aureus gram (-) organizmalar tarafından üretilen çeşitli beta-laktamazların etkilerine az ya da çok derecede dayanıklıdırlar. Ancak bu grubun üyeleri birçok gram (+) bakteriye karşı Penisilin G’ninkinden dana düşük aktiviteye sahiptir ve çoğu gram (-) bakteriye genellikle inaktifdir, etkili değildir.

Bu grubun aside dayanıklı türevleri oral olarak kullanılabilirler. Bunlar oksasilin, cloksasilin, dikloksasilin, flukloksasilin’dir.

Metisilin ve Nafsilin parenteral kullanıma uygundurlar. Temosilin yeni bir yarı-sentetik penisilindir ve beta-laktamazlara dayanıklıdır. Ayrıca, Pseudomonas türleri hariç gram (-) bakterilerin tümüne yakınına çok etkilidirler.

Geniş Spektrumlu beta-laktamaz’a duyarlı penisilinler: Bu grup penisilinler 6-APA’dan yarı sentetik olarak elde edilirler ve birçok gram (-) ve gram (+) bakteriye karşı etkilidirler. Ancak birçok bakteri tarafından üretilen beta-laktamaz enzimine duyarlıdırlar. Bu grup üyelerinin çoğu aside dayanıklıdır ve oral kullanıma uygundur. Veteriner hekimlikte kullanılanlardan en iyi bilinenleri Amoksisilin ve Ampisilin’dir. Bazı ampisilin prokürsörleri (Hetasilin, Pivampisilin, Talampisilin) mide-barsak kanalından tamamına yakın oranda emilirler ve bu grup penisilin türevleridirler. Mecillinam gram (+) bakterilere karşı ampisilinden daha az aktiftir fakat proteus türleri hariç birçok bakteriye karşı yüksek düzeyde etkinlik gösterirler.

Daha Geniş Spektrumlu ve beta-laktamaza duyarlı Penisilinler: Yeni yarı-sentetik geniş spektrumlu penisilinler Pseudomonas auroginosa ve bazı Proteus türlerine, Klepsiella, Shigella, Enterobacter suşlarına etkili antibiyotiklerdir. Bu grubun üyeleri,
Karboksipenisilinler; Karbenisilin, Tikarsilin
Üreido-Penisilinler ; Azlosilin, Mezlosilin
Piperazin-penisilinler: Piperasilin

beta-laktamaz’a karşı korunmuş, geniş spektrumlu Penisilinler: Doğal ya da yarı-sentetik üretilen bazı bileşikler penisiline dirençli bakterilerce üretilen beta-laktamaz enzimini inhibe ederler, Geniş spektrumlu penisilinlerle birlikte kullanıldığında aktif penisilinin enzimatik hidrolizini önler ve böylece önceden dirençli birçok bakteri türüne tamamıyla etkili olurlar. Bu sinerjik etkileşmeye örnek kombinasyonlar Ampisilin-Sulbaktam ve Amoksisilin ve Tikarsilin’in -Klavulinik asit’le kombinasyonlarıdır.

GENEL ÖZELLİKLERİ:

Penisilinler ısıya, aşırı pH değişimlerine, ağır metallere, oksitleyici ve indirgeyici ajanlara, ışığa duyarlıdır ve stabil değildir. Sulu solusyonları çabuk yıkımlanır bu nedenle enjeksiyondan önce sulandırılmalıdır. Penisilinler az çözünür maddelerdir , yağ ve suda süspansiyon tarzında ya da suda çözünebilen tuzları şeklinde parenteral olarak verilebilen zayıf organik asitlerdir. Ör.; Penisilin G’nin potasyum tuzu suda çok çözünür ve enjeksiyon bölgesinden çabuk emilir. Oysa benzatin-penisilin G veya prokain-penisilin G, klemizol-penisilin G gibi mikrosüspansiyon şeklindeki organik tuzları 1-3 günlük periyotlarda kademeli olarak enjeksiyon bölgesinden emilirler. Yarı-sentetik penisilinlerin 3 sulu formları ana bileşikten daha fazla suda çözünürdür ve hem oral hem de parenteral kullanım için genellikle tercih edilirler.

Penisilinler beta-laktam halkası içerirler ve beta-laktamaz enzimi tarafından yıkımlandığında inaktif hale geçerler, sonuçta penisilloik asit oluşur. Bu asit penisilinlere aşırı duyarlılıkta antijenik rol alır . Penisilinaz ya da diğer adıyla beta-laktamaz enzimi hem gram (+) (Staphy.aureus ve S.epidermitis) hem de gram (+) bakteriyel tarafından üretilen ve 5-6 tipi olan bir enzimdir.
6-APA çekirdeğinin modifikasyonu ile klinikte kullanılan penisilinlerin çoğu hem doğal hem de yarı-sentetik olarak üretilirler. Bu modifikasyonlar sentezlenen bileşiğin antibakteriyel spektrumunu, farmakokinetik özelliklerini ve beta-laktamaz hidrolizine duyarlılıklarını belirler.

ANTİMİKROBİYEL AKTİVİTELERİ

Etki şekli: Penisilinler peptidoglikan bağları arasındaki çapraz bağların şekillenmesinden sorumlu olan mürein transpeptidez enzimi ile etkileşerek bakteri hücre duvarının gelişimini engeller. Bu enzimler penisilin bağlayan protein (PBP) olarak adlandırılır ve hem gram (+) hem de gram (-) bakterilerde bir grup protein ile birlikte bulunmaktadır. Bakteri hücresinin üremesi esnasında; peptidoglikan yapısı şekillenirken, otolizinler sürekli olarak yeni kolların oluşumu için kabul edici bölgelerin oluşumunu sağlayan kafes oluşumunu bozarlar. Normal bakteri gelişimi otoliz ve hücre duvarı oluşumu arasındaki dengeye bağımlıdır. Penisilinler PBP ile etkileşirler ve enzimleri inhibe ederler, bu ozmotik erime, sferoblast şekillenmesi, anormal hücre uzamasına yol açan bozuk bir hücre duvarı gelişimi meydana getirir. Penisilinlerin etkileri genellikle bakterisidal’dir. -laktam antibiyotikler, şekillenmiş hücre duvarı üzerine zayıf etkiye sahiptir. Penisilinler bakteriyel üremenin logaritmik fazında çok etkindirler. pH 5.5-6.5 arasında yani zayıf asidik ortamlarda bakteri membranlarına penetrasyonlarının artması nedeniyle daha etkilidirler.

BAKTERİYEL DİRENÇ OLUŞUMU

Sadece hücre duvarı olan bakteriler penisilinlere ve diğer beta-laktam antibiyotiklere duyarlıdır. Mycoplazmalarda hücre duvarı olmadığı için beta-laktam’lara duyarlı değildir. Biz burada direnç gelişimi ile ilgili olarak bakteri formları üzerinde duracağız.

Membran geçirgenliği: Gram (+) bakterilerde stoplazmik membrana giriş kapsüler materyal tarafından engellenebilir fakat bu hücre duvarı inhibitörlerinin bakteriye girişini nadiren sınırlayıcı bir faktördür. Gram (+) bakterilerin hücre duvarında çoğu antibiyotiğin hücreye girişini engelleyen bir elek mekanizmasına sahiptir. Farklı türde gram (-) bakteriler -laktamlara çeşitli geçirgenlik engellerine sahiptirler. Örneğin; Haemophilus infliunzae’nin geçirgenlik bariyeri -laktamlar tarafından kolaylıkla önlenir, E.coli bu ajanlara karşı büyük bir engele sahiptir ve P.auroginosa’nın dış membranı çoğu -laktam antibiyotiğin girişini engeller ve bu bileşikler bu bakteriye zorlukla penetre olurlar.
Penisilinlerin, membran bütünlüğünü bozan diğer antibiyotiklerle kombinasyonları oldukça yaygındır ve bu kombinasyonlarla penisilinlerin hücreye girişi güçlendirilir. Geçişi kontrol eden genetik şifre kromozomal olarak lokalize olmuştur fakat plazmide özel genler de geçişi kontrol edebilir.

Özel bakteriyel bağlayıcı proteinler : beta-laktamlara direnç bu ilaçların PBP hedeflerindeki değişiklikler sonucu bu bileşiklerin bakteriye özel proteinlere bağlanamaması sonucu da gelişebilir. PBP’lere affinitenin önemli düzeyde azalması ya da tümden yok olması penisilinlere dirençte önemli derecede artışa neden olabilir.

Bakterilerin L-formları: Direncin fenotipik bir şekli olarak sferoblast (hücre duvarının tam gelişmediği bir bakteri formu) veya protoplast (hücre duvarı olmayan bakteri formu) şekillenmesi sonucu da direnç gelişebilir. Bunlar genellikle L-formu olarak adlandırılır ve yaşamaları için hyperozmotik bir ortama gereksinimleri vardır, aksi halde bu formlar lize olur. Direncin bu şeklinin klinik olarak önemi pek bilinmemektedir.

Üremesi geçici olarak durgunlaşmış bakteriler : Bir bakteri populasyonunda bir kısım bakteriler daima üremenin durgunlaştığı fazda olacakları için, ve penisilinler sadece üremekte olan bakterilere etkili olduğu için statik yani durgun fazda olan bakteriler bu bileşiklerden etkilenmeyeceklerdir ve inatçı olarak yaşayacaklardır. Bu inatçı bakteriler antibiyotik ortamdan uzaklaştıktan sonra normal gelişmelerine devam edeceklerdir.

Tolerans: Bazı bakteri izolatları hücre duvarı sentezi inhibitörleriyle muamele edildiğinde büyümeleri inhibe olur fakat, bilinen yoğunluklarda lize olmazlar yani eriyemezler. Tolerant organizmalar, otolitik enzimlerin kullanımı veya üretimi yönünden hatalı bakterilerdir ve beta-laktamlara maruz kalma halinde de yaşabilirler. Klinik olarak tolerant bakterilere bağlı, enfeksiyonun nüks etmesi ve sağaltımdaki yetersizlikler önlemek amacıyla -laktamlar ile aminoglikozitlerin kombine şekilde kullanılması ile sinerjik etki yaratarak önleyebilir.

-laktamazlara (Penisilinazlara) Direnç: Penisilinler ve -laktam halkası taşıyan diğer antibiyotiklere bakteriyel direncin en önemli mekanizması -laktam halkasının enzimatik olarak yıkımlanmasıdır. -laktamaz enziminin en az 6 tipi vardır ve antibakteriyel aktiviteyi -laktam halkasının bozarak elimine eder.
Bazı -laktamaz türleri, penisilinlere karşı, diğer bazıları ise sefalosporinlere karşı çok aktiftirler ve birkaç tipi ise her iki -laktam türevine de eşit oranda aktivite gösterirler.
Gram (+) bakteri -laktamazları exoenzim olarak genelde bakteri dışına salgılanır ve çok miktarda üretilir. Bu plazmid aracılığı ile gerçekleşir ve çoğunlukla indüklenebilir niteliktedir ve başka penisilinlere karşı da aktiftirler. Stafilokokkal suşlar -laktamaz direncini çabuk geliştirirler.

Gram (-) -laktamazları ise genellikle heterojen yapıdadır. Periplazmik boşlukta lokalize olmuşlardır. Gram (+)’lerin aksine az miktarda üretilir ve az oranda indüklenebilirler. Kendi geçişlerini başlatabilme yetenekleri vardır. Hem sefalosporinlere hem de penisilinlere karşı etkilidir. -laktamaz direncine yol açan bakteriler; Escherichia, Haemophilus, Klepsiella, Pasteurella, Proteus, Pseudomonas ve Salmonella’lardır. Drencin bazı suşlarda gelişimi uzun sürebilir. -laktamazın indüklediği direncin ortaya çıkışı çok yaygındır. E.coli suşlarının % 40-70’i, Staphylococcus suşlarının veteriner izolatlarının % 50-60’ı Penisilin G’ye dirençlidir. Çiftlik hayvanlarından alınan E.coli suşlarının % 15-40’ı ampisilin’e dirençlidir (ABD’de).

ANTİBAKTERİYEL SPEKTRUMLARI:

Penisilin G ve bunun oral kullanılabilen formu Penisilin V, hem gram (-,+) aerobiklere hem de gram (+) anaerobiklere etkilidir. Haemophilus, Neisseria türleri, fragilis olmayan Bacteroides türleri bilinen konsantrasyonlarda gibi gram (-) bakterilere karşı inaktifdir. Penisilin G’ye in vitro duyarlı olan mikroorganizmalar şunlardır; Penisilin’e duyarlı stafilokoklar, Corynobacterium pyogenes, Clostridium’lar, Eryspelotrix rhusipathiae, Actinomyces ovis, Bacillus antracis, Fusiformis nodosus, Leptospira canicola, Nocardia türleridir.
Oksasilin, Cloksasilin, floksasilin, nafsilin gibi -laktamaz enzimine dirençli yarı-sentetik antibiyotikler genellikle yüksek MİC’ de yukarıda belirtilene benzer spektruma sahiptirler, ayrıca bu spektruma stafilokokların -laktamaz üreten suşlarının birçoğu da dahildir (Staf. aureus, Staf.epidermitis).
Yarı-sentetik geniş spektrumlu penisilinlerden ampisilin ve amoksisilin gram (+) ve gram (-) birçok bakteriye karşı etkilidir fakat -laktamaz salgılayanlara karşı etkisizdirler. Bu geniş spekrumlu antibiyotiklere Stafilokok, Streptokok, Corynobacteri, Clostridium, Escherichia, Klepsiella, Shigella, Salmonella, Proteus ve Pastörellalar duyarlıdırlar. Ancak bakteriyel direnç oldukça yaygındır ve geniş spektrumlu penisilinler ile -laktamaz enzimi inhibitörlerinin kombinasyonları hem gram (+) hem de gram (-) bakterilere karşı oldukça etkilidir ve bu şekilde spektrum belirgin olarak genişler.
Antipseudomonal ve diğer daha geniş spektrumlu penisilinler genellikle penisilin’e bir veya birkaç mekanizma ile dirençli bakterilerin çoğuna karşı etkilidirler.
Bazı proteus suşlarına ve Pseudomonas auroginosa’ya karşı piperasilin’in kullanımı yaygındır. Bazı Citrobacter ve Enterobacter türlerine (Streptococcus faecalis) yarı-sentetik geniş spektrumlu penisilinlere genellikle dirençlidir.

FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ
Burada sadece önemli kısımlar ele alınacaktır.

Emilim: Sulu solüsyonlarda birçok penisilin türevi parenteral uygulamayı takiben hızlı bir şekilde emilir. Prokain ve Benzatin-Penisilin G gibi zor çözünen penisilin G’nin organik tuzları parenteral verildiğinde veya bitkisel yağlı taşıyıcılarla süspanse edildiğinde, inorganik penisilin tuzları parenteral verildiğinde emelim olayı gecikir. Bu belirtilen preparatlar damar içi olarak verilmemelidir. Sadece girişte belirtilen penisilinler aside dayanıklıdır ve standart dozlarda oral olarak verilebilirler. Emilim çoğunlukla ince barsağın üst kısmında gerçekleşir. fakat emilim oranı ve emilim hızı açısından penisilinler arasında büyük farklılıklar mevcuttur. Pik serum yoğunluklarına oral verilimden sonra 2 içinde ulaşılabilir. Penisilinlerin emilimi intra uterin (İU) infüzyonu takiben de gerçekleşir.

Dağılım: Emilimi takiben penisilinler vücut sıvı ve dokularına geniş oranda dağılırlar. Dağılım hacmi amoksisilin gibi tüm dokular içine tama yatın oranda penetre olabilen türevler için oldukça büyüktür. Bazı penisilinler önemli düzeylerde karaciğer, kas ve akciğerde bulunabilir fakat kornea, kıkırdak ve kemik doku gibi az kanlanan organlarda da bulunabilir. Penisilin G’nin dietilamino tuzu özellikle akciğerde yüksek düzeyde bulunur. Penisilinler genellikle prostatik, plasental ve meme dokuları ve kan -beyin engelini tam geçemezler fakat yangılı durumlarda yüksek dozlarda verildiğinde bu sıvılara kolayca geçerler. Yangı, plöyral ve peritoneal ve synovial bölgelerin abseli hallerinde de bu dokulara kolaylıkla geçebilirler. Plazmada penisilinler proteinlere az bağlanırlar ve bu bağlanma dönüşümlüdür. Plazma proteinlere bağlanmanın fazlalığı penisilin türevine göre değişir (ampisilin % 20, cloksasilin % 80).

Biyotransformasyonu: Penisilinler genellikle değişmeden atılırlar. Az düzeyde biyotransformasyona uğratılırlar. Biyotransformasyon sonucu penisilloik asit şekillenir ki bu madde penisilinin alerjik etkisinden sorumludur.

Atılımları: Parenteral olarak verilen penisilinlerin % 60-90’ı kısa zamanda idrarla atılır. Penisilin G’nin % 90’ına yakını 6 saatte idrarla atılır ve idrarda yüksek birikimin sonucu olarak sadece gram (+) bakterileri değil çoğu gram (-) bakterileri de baskılamaya yeterli yoğunluğa ulaşılır. Renal atılımın yaklaşık % 20’si glomeruler filtrasyonla % 80’i de tubuler salgılanma ile gerçekleşir. Tubuler salgılanma probenesid ve diğer organik asitler tarafından inhibe edilir ve antibiyotiğin vücutta kalma süresi uzar, atılımı gecikir. Penisilinlerin renal klerensi yeni doğanlarda erginlere göre daha düşüktür. Anuri penisilinlerin yarı ömürlerini arttırabilir. Penisilinlerin yarı ömrü yaklaşık 0.5 saattir. Penisilinler sütle de atılırlar, normal meme bezinde iz miktarda bulunmasına rağmen yangılı dokuda 90 saate kadar sürebilir. Sütte penisilin kalıntılarına antibiyotiğin uterus içine uygulanmasından sonra da rastlanmıştır.

TERAPÖTİK KULLANIMLARI
Penisilinler duyarlı bakterilerin neden olduğu sistemik ve lokal enfeksiyonlardan korunma ve bu enfeksiyonların tedavisi amacıyla yaygın olarak kullanılırlar. Akut enfeksiyöz hastalıkların çoğunda kullanılabilmesine ek olarak deri gibi yumuşak doku enfeksiyonlarında , göz ve kulak enfeksiyonlarında ve ineklerde mastit tedavisinde (meme içi olarak) lokal olarak da oldukça fazla uygulanırlar.

YAN ETKİ VE TOKSİSİTELERİ:

Penisilinlerin organlara yönelik toksisitesi oldukça azdır. Eozinofili, serum hastalığı, anjiyoödem, ilaç ateşi, deri lezyonları sık görülen yan etkileridir. Anaflaksi ise penisilinlerin az görülen fakat oldukça önemli olan bir yan etkisidir. Kobay, çinçilla, bazı kanatlılar, yılanlar ve kaplumbağalar prokain-penisiline duyarlıdırlar. Geniş spektrumlu penisilinlerin kullanımı superenfeksiyonlara neden olabilir. Ampisilin’in oral verilimini takiben mide-barsak bozuklukları ortaya çıkabilir. Potasyum Penisin G İV olarak dikkatli verilmelidir (özellikle hiperkaliemi’de). Penisilin G’nin Na tuzu konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda Na yüklenmesine yol açabilir.

ETKİLEŞMELER
Plazma proteinlerinden penisilinlerin ayrılması ve tubuler salgılanmanın azalması gibi durumlar salisilatlar, fenilbütazon, sulfanamidler gibi zayıf asidik ilaçlarla birlikte verildiğinde ortaya çıkan bir durumdur.
Barsakta aktif penisilinler barsak florası tarafından üretilen Vitamin K’nın üretiminin baskılanması sonucu antikoagulan ilaçların etkisinde artış görülebilir.
Karbenisilin ve Tikarsilin aminoglikozitlerle kimyasal olarak etkileşirler ve in vitro olarak karıştırılmamalıdır. Ampisilin ve Penisilin G’nin solusyonları çoğu ilaçla geçimsizdir ve karıştırılmamalıdır.

-laktam şeklinde yazanlar beta-laktam’dır

[potamius]

saolnnn

[vorenk]

teşekkürler

[vtakrep]

teşekkürler

[karpuz]

teşekkürler

[andycole86]

emeğine sağlık

[Yazar]

Yazılar