[vetsin]

GENEL FARMAKOLOJİ
TEMEL KAVRAMLAR :
Farmakoloji : İlaç Bilimi demektir.
İlaç (WHO’YA GÖRE): Fizyolojik sistemleri veya patolojik durumları, alanın yararınadeğiştirmek veya incelemek amacıyla kullanılan veya kullanılması öngörülen bir madde veyaüründür.
Radikal Tedavi : Hastalık nedeninin ilaçlar tarafından tamamen ortadan kaldırılmasıdır.
Palyatif = Semptomatik Tedavi : İlaçlarla hastalığın nedenini ortadan kaldırmadan semptom vebelirtilerini tamamen düzeltmektir.
İlaç Etkisinin Temel Özellikleri :
• Seçici (=selektif) olmalı,
• Etkisi geçici olmalı,
• Etkisi doza bağımlı olmalıdır.
Doz : Bir kerede verilen ilaç miktarıdır.
Günlük doz : Gün boyunca verilmesi tavsiye edilen toplam ilaç miktarıdır.
Farmakolojinin Dalları :
• Farmakokinetik : İlaçların emilim (absorpsiyon), dağılım, metabolizma
(biyotransformasyon) ve atılımını vücudun ne şekilde etkilediğini inceler.
• Farmakodinami : İlaçların biyokimyasal ve fizyolojik etkileri ile onların etki
mekanizmalarını inceler.
Toksikoloji : Zehir bilimi demektir.
Yarar / Risk Oranı : İlaçlar mutad dozlarda kullanılmalarında bile toksik tesirler
oluşturabildiklerinden (örn. Kanser ilaçları) ilaçla tedavide göz önünde tutulması gereken nokta
ilacı yararının zararına üstünlüğünün saptanmasıdır.
İlaçların Kaynakları :
A. Doğal Kaynaklı İlaçlar :
• Bitkisel
• Hayvansal
• Mikroorganizmalar
• Madenler (mineraller)
B. Sentez suretiyle üretilenler :
C. DNA rekombinant (gen klonlaması) metoduyla :
İlaçların Sınıflandırılması :
a. Kimyasal yapısına göre (kolin esterleri, organik fosfatlar..vs.),
b. Tesir yerlerine göre (otonom sinir sistemi, endokrin sistem ilaçları..vs.),
c. Kullanıldığı durumlara göre (antihipertansifler , diüretikler..vs).
İlaçların Adları :
i. Jenerik (=genel) Adı : WHO tarafından standardize edilen, dünyada sağlık
iletişiminde kolaylık sağlayan , yanlışlıkları önlemeye yarayan adı (örn.
Aspirin),
ii. Ticari (=müstahzar) Adı : Firmaların kendi ürünlerine verdikleri özel addır
(örn. Ataspin, Dispril gibi)
iii. Kimyasal Adı: Uluslararası Kimya birliğinin saptadığı kimyasal yapıyı
tanımlayan addır ( ör. Asetil salisilik asid)
Yeni İlaç Geliştirme :
a. Sentez
b. Klinik Öncesi İncelemeler (tarama testleri) (Faz 0) (Öngörülen etkinin
araştırılması ve aynı zamanda maddenin terapötik indeksi, farmakokinetik özellikleri
ve toksisitesinin araştırılması)
• Kültür
• İzole organlar
• Deney hayvanları
b. Klinik Denemeler
Faz 1 : 20- 80 sağlıklı gönüllüde yapılır. Bu fazda ilaç artan dozlarda verilerek
insanın dayanabilirliği (tolerabiliritesi), ilacı güvenirliği, güvenli doz aralığı,
insandaki farmakokinetiği ile plazma düzeyi ve farmakodinamik etki arasındaki
ilişkiler (FK/FD ilişkisi saptanır),
Faz 2 : Yaklaşık 200 (kısıtlı sayıda) ilacı hedefi olan hastalığı bulunan hastada
yapılır. İlacın optimal dozu, terapötik doz aralığı, terapötik etkinin derecesi ve yan
tesir profili saptanır),
Faz 3 : Çok sayıda hastada ve çok merkezde yapılan, genellikle ilacın terapötik
etkisini plasebo ile karşılaştırarak değerlendirmek ve yarar/risk oranını saptamak
amacıyla yapılır),
d. Ruhsatlandırma
e. Pazarlama Sonrası Denemeler
Faz 4 : Ruhsatlandırılmış ilacın yüksek doz, yeni endikasyon, yeni yaş grubu
(yaşlı, çocuk..), yeni veriliş yolu, yeni yan etkileri gibi amaçları hedefleyen
çalışmalardır.
Bir ilacın sentezinden ruhsatlandırılmasına kadar genellikle 6- 10 yıl süre ve ortalama 500 milyon
dolarlık bir masraf gerekmektedir.
İlaç Eşdeğerlikleri :
• Farmasötik Eşdeğerlilik :
İki farklı müstahzarın, aynı etkin maddenin veya maddelerin aynı molar miktarını, aynı veya
karşılaştırılabilir standartlara uyan farmasötik şekiller (tablet, kapsül, ampül..) içinde
içermesidir.
• Biyoeşdeğerlilik :
Farmasötik eşdeğer iki müstahzarın, aynı molar dozda verilişinden sonra biyoyararlanımlarının
* (absorpsiyon hız ve derecesi boyutlarıyla) ve böylece terapötik etkilerinin hem etkililik
(efikasite) hem de güvenlik bakımından aynı olmasını sağlayacak derecede benzer olmasıdır.
Biyoyararlanım : i.v. dışı yoldan (i.m. , oral..vs) verilen bir ilacın sistemik dolaşıma
geçme hız ve derecesidir. Biyoyararlanım çalışmalarında ilacın Cmax., tmax. ve
AUC (eğri altındaki alan) parametreleri ölçülür. Bu parametreleri %80-125
aralığında olan iki ilaç biyoeşdeğer kabul edilir.
Biyoyararlanımı etkileyen faktörler :
􀂃 İlacın disintegrasyonu (mide içeriğinde parçalanması)
􀂃 İlacın dissolüsyonu (mide içeriğinde çözünmesi)
􀂃 Beslenme düzeni
􀂃 Tablet büyüklüğü
􀂃 İmalat ve formülasyondaki kalite kontrolu
• Terapötik Eşdeğerlilik : Bir müstahzarın, etkililiği ve güvenliği daha önceden saptanmış
başka bir müstahzarla aynı etkin maddeyi içermesi ve aynı etkililik ile güvenliliği klinik
olarak göstermesi halidir. Pratik önemi yoktur, saptanması zordur, gösterge olarak
genellikle biyoeşdeğerlik esas alınır.
FARMAKOKİNETİK
Farmakokinetik, ilaçların Absorpsiyon (emilim), Dağılım, Metabolizma (biyotransformasyon) ve
Eliminasyonunu (ADME) kantitatif olarak ve özellikle zaman boyutları içinde inceler.
ABSORPSİYON VE MEMBRANLARDAN GEÇİŞ :
İlaçların uygulandıkları yerlerden kan veya lenf dolaşımına geçmeleridir. Absorpsiyon hızı, yani
birim zamanda emilen ilaç miktarı şu biyolojik faktörlere bağlıdır :
• İlaçla ilgili faktörler :
1. İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri :
􀂃 Molekül büyüklüğü : Büyük moleküllü ilaçların absorpsiyon hızı
genellikle küçük moleküllü olanlardan daha yavaştır. Ancak bazen ufak
moleküllü ilaçlar, yapımları sırasında etki sürelerini uzatmak için inert
maddelerle birleştirilerek (dekanoat, enantat, sipionat, sikloheksilpropionat,
izoheksanoat esterleri yapmak gibi) absorpsiyonları yavaşlatılır.
􀂃 Lipofiliklik : İlacın hücre membranının lipid ortamında çözünme
eğiliminin ölçüsü : (Lipid / Su) partisyon katsayısıdır. Bu katsayı nekadar
büyükse hücre membranından absorpsiyon hızı o kadar fazladır. Ortamın
pH’ına bağlı değişebilir. İlaçların sulu ortamdaki non- iyonize ( iyonizeolmamış)
fraksiyonları lipofiliktir. Asidik ilaçlar asidik ortamda, bazik
ilaçlar bazik ortamda non- iyonize haldedirler, yani absorpsiyonları daha
fazladır.
􀂃 İ________________lacın farmasötik şeklinin fiziksel özellikleri : Solüsyon halindeki ilacın
absorpsiyonu, süspansiyon veya emülsiyonlardan daha hızlıdır. Tablet, draje
gibi katı farmasötik şekildeki ilaçların absorpsiyonundan önce bunların ilk
olarak parçalanması (disintegresyan) ve daha sonra da bu parçaların midebarsak
sıvılarında çözünmesi (dissolüsyon) gereklidir. Son zamanlarda, hızkontrollu
farmasötik şekiller içindeki sabit hızla salınan ilaçlar
piyasalanmıştır.
􀂃 İyonizasyon : İlaçların çoğu kimyaca zayıf asid (genellikle karboksil
grubuna bağlı) veya baz niteliğinde (genellikle amino, -NH2 – grubuna
bağlı) maddelerdir. Amin türevi bazik bir ilaçla, karbosil türevi asidik bir
ilacın iyonizasyon formülü şöyledir :
Bazın iyonizasyonu :
R-NH2+ H+ ⇔ R- NH3
+
Asidin iyonizasyonu :
R-COOH ⇔ R-C00- + H+
Kural olarak : Çevreye hidrojen iyonu veren maddeler asidik, çevreden
hidrojen iyonu alan maddeler baziktir. Zayıf asid ve bazların sulu ortamda
iyonize olma oranları, ortamın pH’sı ve ilacın pKa (=iyonizasyon sabiti = -log
Ka) değeri ile ilgilidir . Bu oran Henderson- Hasselbach denklemi ile saptanır
:
Asidler için :
pKa – pH = Log (iyonize olmamış ilaç kons. / iyonize olmuş ilaç kons.)
Bazlar için :
pH- pKa = Log (iyonize olmamış ilaç kons./ iyonize olmuş ilaç kons.)
İlacın pKa değeri, vücut sıvılarının pH’ına yakınsa, pH’daki ufak bir değişme ilacın
iyonizasyon derecesinde büyük değişiklik yapar. Bu değişmeler şu cetvelden
bulunabilir :
pKa – pH Yaklaşık
İyonizasyon
yüzdesi (asid)
Yaklaşık
iyonizasyon
yüzdesi (baz)
-1.0 91 9
-0.5 76 24
-0.3 67 33
0.1 56 44
0 50 50
+0.1 44 56
+0.3 33 67
+0.5 24 76
+1.0 9 91
Kural olarak : Ortamın asiditesi artarsa (= pH’sı düşerse) asetilsalisilik asid gibi zayıf asidlerin
non- iyonize kısımlarının oranı artar, bu nedenle absorpsiyonları kolaylaşır. pH’nın yükselmesi ise
ters yönde etki yapar. Bazik maddeler ise bazik ortamda non- iyonize durumdadırlar.
İyon Tuzağı :
Pasif diffüzyona uygun bir membranla ayrılmış iki kompartımanda eğer pH farkı varsa, bu farka
bağlı olarak ilaç daha fazla iyonize olmasına uygun olan kompartımanda toplanma
eğilimindedirler. Non- iyonize kısımlar membrandan geçebildiği için her iki kompartımanda denge
haline ulaşır.
Asidik İlaçlar Bazik İlaçlar Amfoter İlaçlar
Fenobarbital
NSAİD
Penisilinler
Sefalosporinler
Antikoagülanlar
Sülfonamidler
Fenitoin
Furosemid
Tiazid
Opiatlar
Sempatomimetik
aminler
Amfetamin
Antihistaminikler
Nöroleptikler
Trisiklik antidepresanlar
Lokal anestezikler
Aminoglikozidler
Eritromisin
Alkaloidler
Dopamin
Seratonin
Histamin
Katekolaminler
Metildopa
Tetrasiklinler
İdrar bazikleştirilirse,
Böbreklerden
atılımları
artar
İdrar asidleştirilirse,
böbreklerden atılımları
artar
TUS- Eylül 88 : Bikarbonat verilmesi aspirin’in etkisini nasıl azaltır : Cevap : Aspirinin
reabsorpsiyonunu azaltır (yani atılımını arttırır).
􀂃 İlaç konsantrasyonu : İlacın uygulandığı yerdeki konsantrasyonu yüksek
olursa absorpsiyonu genellikle hızlı olur.
􀂃 İlacın farmakolojik özelliği : Belirli sayıdaki ilaçların farmakolojik
özellikleri emilim hızını etkiler. Örn. Vasokonstriktör ilaçlar uygulandıkları
yerden geçen kan akımını azaltarak kendi absorpsiyonlarını azaltırlar.
2. Veriliş Yeri ile ilgili Biyolojik Faktörler :
1. Doku perfüzyonu : Şok, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği, miksödem ve arter
tıkanıklığı gibi durumlarda doku kan akımının azalması ilaçların absorpsiyon
hızlarını azaltır. Bazen bu duruma ilaçların kendileri neden olur.
2. Absorbe eden yüzeyin genişliği ve geçirgenliği : İlaç ne kadar geniş yüzeye
uygulanmış ve bu yüzey ne kadar geçirgen ise absorpsiyon hızı o kadar fazla olur.
Cilt mukozalara göre daha az geçirgendir. İnce barsak mukozası,ağız mukozası,
mide ve rektum ilaca daha geniş yüzey sunar ve oralardan absorpsiyon genellikle
daha hızlıdır.
MEMBRANLARDAN GEÇİŞ
Absorpsiyon olayı, maddelerin bazı membranları geçmesiyle olur. İlaçlar membranlardan şu
mekanizmalarla geçerler :
• Pasif (Basit) Diffüzyon :
Geçişin yön ve hızını saptayan faktör, hücre tabakasının ayırdığı iki ortam arasındaki ilaç
konsantrasyonu farkıdır. Yani geçiş yüksek konsantrasyondan düşük konsantrasyona
doğru (konsantrasyon gradiendine göre) Fick Diffüzyon kanununa uygun şekilde, bir
(1) kinetiğiyle olur. Enerji ve taşıyıcı gerekmez. Fick Kanunu :
Difüzyon hızı = Difüzyon katsayısı x (Cdış – Ciç )
• Aktif Transport :
İlaç, düşük konsantrasyonda bulunduğu ortamdan yüksek konsantrasyonda olduğu ortama
doğru yani konsantrasyon gradiendine karşı veya iyonize atom kendisini çeken
elektriksel alandan iten alana doğru (elektrokimyasal gradiende karşı) taşınır.
o Taşıyıcı gereklidir (benzer yapıdaki maddeler taşınma için yarışırlar), sayısı ve
bağlama kapasitesi sınırlı olduğundan doyurulabilir bir süreçtir, doygunluktan
sonra konsantrasyon ne kadar artarsa artsın geçiş hızı artmaz, sıfır (0) derece
kinetiğe uyar.
o Enerji gereklidir (ATP kullanılır): İskemi gibi enerji metabolizmasını bozan
olaylar veya dinitrofenol veya florür gibi ATP oluşumunu bozan bazı maddeler bu
olayı durdurabilir, Aktif transportta,
ilaç konsantrasyonu taşıyıcının doygunluk konsantrasyonunun üzerinde ise geçiş
sıfır derece kinetiğe uyar. Konsantrasyon azalıp doygunluk hali ortadan kalkarsa
Michaelis- Menten Kinetiğine uyar :
Abs. Hızı = V= [Vmax. X C] / [Km + C]
• Kolaylaştırılmış Diffüzyon :
Geçiş pasif diffüzyonda olduğu gibi yüksek konsantrasyondan düşük konsantrasyona
doğru olur. Ancak geçiş aktif transportta olduğu gibi taşıyıcı aracılığı ile olur, yani
doyurulabilir bir süreçtir, ancak enerji gerektirmez.
Taşıyıcı aracılı transportta bir maddenin taşınması tek başına oluyorsa bu olaya üniport ,
diğer bir maddenin aynı yöndeki transportu ile kenetlenmiş ise ko- transport= simport
(örn: barsak epitelinde şekerler veya amino aisdler ile Na transportu) ve diğer bir
maddenin aksi yöndeki transportuna kenetlenmiş ise buna da kontra- transport =
antiport (örn: eritrositler , kalp ve düz kas hücrelerinde Ca / Na giriş –çıkışı) adı verilir.
• Pinositoz (endositoz/ekzositoz)):
Yüksek molekül ağırlıklı maddeler, kolloidal tanecikler ve ilaç taşıyan lipozomlar; hücre
içine alınırken önce hücre membranının dış yüzünde oluşan çukura girip, çevresindeki
membran tarafından sarılırlar, ve daha sonra oluşan kesecik (pinositotik vezikül)
membrandan koparak içindeki madde ile birlikte sitoplazmaya girer. Aynı olay hücre
içinden dışına doğru olursa buna ekzositoz da denilir.
Reseptör aracılı endositoz :
İnsülin gibi bazı peptid hormonlar, büyüme faktörleri veya iri cüsseli moleküller (LDL
veya onunla birleşmiş siklosporin molekülü, antikorlar gibi); hücre membranı üzerinde
özel çukurlara kümelenmiş kendilerine özgü reseptörlere bağlanarak ve bu reseptörleriyle
birlikte hücre içine girerler. Bu çukurların iç yüzü klatrin adlı bir protein ile kaplanmıştır.
ABSORPSİYON ORANINI DEĞİŞTİREN BAZI ÖZEL DURUMLAR
PRESİSTEMİK ELİMİNASYON : Lipofilik ilaçların absorpsiyonu fazladır, ancak karaciğerden
ilk geçiş sırasında büyük oranda yıkıldıklarından sistemik biyoyararlanımları o kadar yüksek
değildir. Örn; propranolol’un oral dozu, parenteral dozunun 10- 20 katı kadardır.
Presistemik eliminasyona uğrayan bazı ilaçlar :
Beta blokerler (propranolol *TUS )
Narkotik analjezikler ve antagonistleri
Nitritler
Projesteron
Östradiol
Serotonin
Kortizol
Lidokain
Aspirin
İmipramin
Dopamin
ENTEROHEPATİK SİRKÜLASYON :
İlaçların karaciğerde oluşan (genellikle) glukuronat ve sülfat konjugatları (metabolitleri) ince
barsaklara atılınca, burada beta- glukorinidaz ve sülfataz enzimleri tarafından hidrolize
uğrayarak ilaç tekrar serbest hale geçer ve geri emilerek tekrar sirkülasyona girer. Böylece etki
süresi uzar. Bunlara bazı örnekler :
Kloramfenikol
Klorpromazin
Karbamazepin
Dijitoksin
Steroid yapılı ilaçlar
Rifampin
Morfin
İLAÇLARIN UYGULAMA YERLERİ VE YOLLARI
İlacın etkilemesi istenilen yerin durumuna göre ikiye ayrılır:
• Lokal uygulanma yolları
• Sistemik uygulama yolları
A. Lokal uygulama yolları :
• Epidermal = Cilt üzerine = perkütan : Liposolübl ilaçlar bu yolla uygulanabilir. Cildin
absorpsiyon yeteneğini azaltan tabakası stratum korneum’dur. Sıyrık, yanık ve yara sonucu
bu tabaka ve epidermis kalkmış ise ciltten absorpsiyon artar. Bölgelere göre cildin
geçirgenliğinin değişmesinde S. Korneum’un kalınlığı, kılların ve kıl foliküllerine açılan
yağ bezlerinin sıklığı ve bazı diğer faktörler rol oynar. Cildin geçirgenliği şu sıraya göre
azalır : skrotum > kulak arkası (mastoid bölge) > koltuk altı > saçlı deri > göğüs > ön
kol > bacak
• Cilt içine = intrakütan : Deri içine 0.1 ml’den az miktarda,
• Konjonktiva üzerine : Göze uygulamaya özgü ilaçlara kolir denir. Bazen nazolakrimal
kanaldan geçip emilen ilaç miktarı da artabilir ve istenmiyen etkiler görülebilir (atropin,
timolol). Kolirler aseptik ve steril olmalıdırlar.
• İntranazal : Burun içine uygulamadır. (oksitosin, vasopressin, GnRH..vs),
• Bukal (ağız- içi ) uygulanma : Bazen sistemik etki içinde kullanılır.
• Gastrointestinal kanala uygulama : (antasidler, sukralfat, kolloidal bizmut bileşikleri,
sitoprotektif prostaglandin türevleri, laksatif ve pürgatifler),
• İntratekal uygulama : Bunun için subaraknoid aralığa genellikle 3. – 4. lomber vertebralar
arasındaki aralıktan iğne ile girilir (= lomber ponksiyon),
• İntravajinal Uygulanma : Vajina mukozası absorpsiyona ciltten daha elverişlidir.
• İntraplevral / intraperitoneal uygulama : Karın boşluğuna injeksiyon göbek- pubis
mesafesinin 1/3’ü kadar altındaki bir noktadan (abdominal parasentez) ve plevraya
injeksiyon (torasentez) ise genellikle 7. interkostal aralıktan girilerek yapılır.
• İntrauterin uygulama :
• İntraartiküler uygulama : Eklem iltihaplarında kortikosteroid ve antibakteriyel ilaçların
uygulanması,
TUS- Nisan 2000 : Aşağıdaki ilaç uygulama şekillerinden hangisi sistemik etki oluşturmaz ?
Cevap : İntraartiküler.
• Rektum ve kolon içine uygulama :
• İntralezyonel uygulama : Bazı tümör veya yüzeyel lezyonların içine nadiren yapılan
uygulamadır. (Örn. Kistik hidatid ameliyatlarında , önce parazitleri öldürmek için kist içine
hipertonik tuz solüsyonu veya formaldehid injeksiyonu)
B. Sistemik uygulama yolları :
İlacın kolaylıkla ulaşılamıyan bir dokuda, organda veya tüm vücutta etki gösterebilmesi için
yapılan uygulamalardır.
1. Enteral Veriş : İlacın sindirim kanalı içine verilmesi ve bu kanalın mukozasından
absorpsiyona bırakılması demektir.
􀂃 Oral = ağızdan = peros : En doğal ve en sık kullanılan yoldur. Pratik,
ekonomik, elverişli, güvenilirdir. Self- medikasyona (kendi başına tedavi)
uygundur. Bu yolun en önemli absorpsiyon yeri ince barsaklardır. (yaklaşık 200
m2 ‘lik emilim alanı). Kalın barsaklardan emilim derecesi önemsizdir. En
önemli sakıncaları : Karaciğerden geçerken bazen önemli ölçüde yıkılmaları,
tamamen emilememeleri, sindirim enzimleri veya mide asidlerinde yıkılmaları,
besinlerle emilimlerinin azalması, bilinci açık olmayan ve ko- operatif olmayan
hastalara verilememeleridir. Oral uygulamada farmasötik
şekillerin absorpsiyon oranları şöyledir : çözelti > emülsiyon >
süspansiyon > kapsül > tablet
Bazı faktörler GİS kanaldan absorpsiyonu etkilerler :
• Bazı ilaçlar mide geçiş süresini (pasaj) geciktirirler : Antikolinerjikler,
gangliyon blokerleri, nikotin, morfin, beta- adrenerjik agonistler..
• Bazı ilaçlar pasajı hızlandırırlar : Metoklopramid
• Barsak motilitesi
• Safra salgısı : Suda az çözünen bazı ilaçların absorpsiyonunu arttırır :
diazepam, griseofulvin, spironolakton..
• İlacın bol su ile alınması : Absorpsiyonu arttırır,
• Açlık veya tokluk durumu : (aç karnına alınması gereken bazı ilaçlar ):
penisilinler, tetrasiklinler levodopa, metotreksat, penisilamin, izoniazid
􀂃 Sublingual uygulama : Ağız mukozası kan ve lenf damarlarından zengin
ve pH’sı 6.2 – 7.4 arasındadır. Emilim yüzeyi ufak ve devamlı salya
akışından dolayı ilacın ortamdan uzaklaşması nedeniyle sadece ufak
miktarlarda etki gösteren , gravimetrik etki gücü fazla olan , lipofilik ilaçlar
bu yolla kullanılır. İlaç buradan emilirken karaciğerden geçmediğinden
presistemik eliminasyondan korunmuştur. Bu yoldan kullanılan bazı ilaçlar
şunlardır :
Organik nitratlar (izosorbit dinitrat)
İzoprenalin
Buprenorfin
Nifedipin
Bazı ergot alkaloidler
Steroid yapılı seks hormonları (metil testosteron)
Piroksikam
􀂃 Rektal uygulama : Absorpsiyon için ince barsaktan daha az elverişlidir.
Emilim yüzeyi yaklaşık 0.05 m2’ dir. Süppozituvar gibi katı form ilaçlar,
rektumda su miktarının az olması nedeniyle dissolüsyonları zordur. Ancak buna
karşılık; rektumun alt kısımlarını kanlandıran alt ve orta hemoroidal venler,
doğrudan vena cava inferiora açıldıklarından karaciğere uğramazlar ve ilk geçiş
etkiden korunurlar.
Rektal yoldan uygulandıklarında önemli ölçüde emilen bazı ilaçlar :
• Genel anestezikler (tiopental, metohekzital)
• Benzodiazepinler : diazepam, nitrazepam,
Flunitrazepam
• Analjezikler (aspirin, parasetamol,
Sodyum salisilat, indometasin, naproksen,
Ketoprofen, pentazosin,
2. Parenteral Veriş : Damar veya doku içine steril injektör ile yapılır. Parenteral
uygulanan ilaçların biyoyararlanımları genellikle tamdır (%100’dür). Parenteral
ilaç preparatlarının steril, vücut pH’ına eşit (7.4) veya buna yakın, tercihen
izotonik ve apirojen olmaları gerekir. i.m ve s.c. uygulamada absorpsiyon hızını
kısıtlayan faktör, ilaç uygulanan bölgenin doku perfüzyonudur (kanlanması). Şu
şekillerde uygulanır :
􀂃 İntravenöz injeksiyon ve infüzyon,
􀂃 Ciltaltına (subkutan) injeksiyon,
􀂃 İntramusküler injeksiyon,
􀂃 İntraarteryel injeksiyon (anjiografi gibi görüntüleme amacıyla)
􀂃 Kemik iliği içine injeksiyon(bebeklerde venler küçük olduğundan,
yetişkinlerde venler büzüldüğünde yada kalın yağ tabakasına gömülmüş ise)
3. Transdermal Veriş (TTS): Bu yolla kullanılan bazı ilaçlar şunlardır :
• Nitrogliserin
• Skopolamin
• Klonidin
• Fentanil
• Testosteron
• Estradiol
4. İnhalasyon suretiyle Veriş : Gazlar veya buhar halindeki lipofilik ilaçlar (azot
protoksit, halotan, izofluran, enfluran gibi uçucu sıvı genel anestezikler) bu yolla
verilirler. Bunların lipid/ su partisyon katsayıları genellikle büyük ve molekülleride
nispeten küçüktür. Akciğerlerin emilim yüzeyi çok büyüktür (alveoller yaklaşık 200
m2 , kapiller çeperleri 90 m2 ‘yi bulur).
İLAÇLARIN DAĞILIMI
İlaçların kapillerlerden önce interstisyel sıvıya, daha sonra da dokuların veya organların içine
yayılmasına (invasion) dağılım denir. Genellikle pasif difüzyon ile olur. İnterstisyel sıvıya geçiş,
organın veya yapının içinden geçen kan akımının hızına göre değişen hızda olur (Örn: kalp,
akciğerler, böbrekler, karaciğer gibi fazla kanlanan organlara geçiş hızla, yağ, cilt, kemikler ve
iskelet kası gibi az kanlananlara geçiş yavaş olur).
İlaçların dağıldıkları fizyolojik sıvı kompartımanları :
• Plazma : Vücut ağırlığının %4’ü, 3- 3.5 litre,
• İnterstisyel sıvı (hücreler arası sıvı + BOS) kompartımanı: Vücut ağırlığının %13’ü, 9
litre,
• İntraselüler sıvı kompartımanı : Vücut ağırlığının %41’i, 29 litre,
Plazma + interstisyel sıvıya birlikte ekstraselüler sıvı kompartımanı da denir.
Dekstran , heparin sadece plazma kompartımanına dağılır
Alkol, antipirin ve üre gibi plazma proteinlerine hiç veya
çok az bağlanan ilaçlar tüm sıvı kompartımanlarına
homojen dağılırlar.
Plazma hacmı ölçümü : Evans mavisi. Radyoaktif albümin
Ekstraselüler sıvı hacmı : İnülin
İntraselüler sıvı hacmı : Aminopirin, tridyum oksid,
Döteryum oksid
Kırmızı hücre völümü : İşaretli eritrositler
TUS- Nisan 88 : Plazma hacmı aşağıdakilerden hangisi ile ölçülür : Cevap : Evans mavisi.
İlaçların vücutta plazma konsantrasyonlarına eşit konsantrasyonda dağıldıkları varsayılan sıvı
hacmına sanal dağılım hacmı denir ve Vd ile gösterilir.
Vd = Vücuttaki ilaç miktarı / O andaki plazma konsantrasyonu (C)
Genellikle ilaçların dağıldıkları fizyolojik sıvı kompartımanların toplamına karşılık gelmez.
İlaçların vücutta dokulara bağlanmaları (sekestrasyon) sonucu ( C ) küçük bulunacağından sanal
dağılım hacmı da çok daha büyük bulunur. Örn. Digoksinin Vd’i yaklaşık 600 litredir. Ancak
plazma proteinlerine fazla bağlanan ilaçların plazma konsantrasyonları da yüksek bulunacağından
bunların sanal dağılım hacımları küçük bulunur.
Bazı ilaçların dağılım hacımları (litre /kg) :
Desipramin 34 (yaklaşık 2380 litre)
İmipramin 15
Digoksin 7.2 (yaklaşık 600 litre)
Propranolol 3.9
Tetrasiklin 1.3
Parasetamol 0.95
Gentamisin 0.25
Antipirin 0.48- 0.70
Heparin 0.06
*Özellikle Antipirin total vücut sıvı hacmı ölçümünde kullanılır.
Kan İçine dağılım :
Kandaki ilaç molekülleri genellikle değişik oranlarda non- selektif ve reversibl olarak plazma
proteinlerine bağlanırlar.İlaç bağlama özelliği olan başlıca plazma proteinleri şunlardır :
• Albümin (%50- 60’ı) (özellikle asidik ilaçlar)
• α1- asid glikoprotein(orosomukoid)(özellikle bazik ilaçlar)
• Globülinler (α, β, γ)
• Lipoproteinler (YDL; DDL; ÇDDL)
Bazı ilaçların kan proteinlerine bağlanma yüzdeleri :
Güçlü
bağlananlar
Orta derecede
Bağlananlar
Zayıf bağlananlar
Dikomarol 99
Varfarin 99
Fenilbutazon 99
Naproksen 99
Furosemid 98
Tolbutamid 98
İndometasin 97
İmipramin 96
Klototiazid 95
Probenesid 93
Rifampisin 89
Salisilik asid 81
Kinidin 75
Kloramfenikol 70
Metotreksat 63
Aspirin 61
Teofilin 59
Penisilin G 52
Sülfadiazin 45
Streptomisin 35
Morfin 35
Oksitetrasiklin 31
Digoksin 29
Tetrasiklin 24
Amfetamin 22
Ampisilin 13
Gentamisin 10
Parasetamol 4
İzoniazid 0
Allopurinol 0
α1- asid
glikoprotein’e bağlananlar
Lipoproteinlere bağlananlar Gama- globülinlere bağlananlar
Dipiridamol
Kinidin
Propranolol
Prozosin
Lidokain
Verapamil
Pindolol
İmpiramin
Klorpromazin
Sikloserin (DDL)
İmipramin
Kinidin
Klorpromazin
Tetrasiklin
Tubokürarin
Panküronyum
Morfin
Kodein
Proteinlerin konsantrasyon değişikliklerine neden olabilen bazı fizyopatolojik durumlar
Plazma protein miktarını değiştirebilen durumlar ilaçların bağlanma miktarlarını yani plazmadaki
serbest fraksiyonlarının oranlarını azaltabilir veya arttırabilirler.
Albumin
Azalma Artış
Yaş (yeni doğan, yaşlılık)
Yanıklar
Siroz
Cerrahi girişim
Enteropatiler
Gebelik
Nefrotik sendrom
Hipotiroidizm
Nörolojik hastalıklar
α1- asid glikoprotein
Azalma Artış
Yaş (yeni doğan)
Ağır siroz
Oral kontraseptifler
Gebelik
Nefrotik sendrom
Yaş (yaşlılık)
Kanser
İnflamasyon
Miyokard infarktüsü
İnfeksiyonlar
Obesite
Romatoid artrid
Böbrek yetmezliği
Lipoproteinler
Azalma Artış
Hipertiroidizm
Malnutrisyon
Hipotiroidizm
Alkolizm
DağılımHızı :
İlaç veya doku ile ilgili dört faktöre bağlıdır :
• Difüzyon Hızı : Lipofilik ve ufak moleküllüler fazla
• Doku perfüzyon hızı : Dokudan geçen kan akım hızıdır. Fazla kanlanan dokuya geçiş
hızlıdır. Tersi de doğrudur.
• İlacın doku komponentlerine afinitesi : Dokunun kandan ilaç çekme (ekstraksiyon)
kapasitesidir.
• Plazma proteinlerine bağlanma : Bağlanma arttıkça geçiş hızı azalır.
İlaçların santral sinir sistemine geçişi :
Beyin, ilaç etkisine karşı kendini koruyacak bir yapıya sahiptir (kan- beyin engeli). SSS’ni
etkileyen ilaçlar kural olarak fazla lipofilik bileşiklerdir. Beyin dokusunun ve menenjlerin
infeksiyonu (ensefalit, menenjit), beyne radyoterapi uygulanması, beyin arteri içine glukoz,
mannitol ve üre gibi hipertonik solüsyonların injeksiyonu, yüksek konsantrasyonda alkol,
sitotoksik ilaçlar gibi etkenler kan- beyin engelini gevşetirler ve kapillerlerin permeabilitesini
arttırırlar. Glukokortikoidler ise artmış permeabiliteyi azaltırlar.
Beynin bazı bölgelerinde kan- beyin engeli bulunmaz :
Beyinde kan – beyin engeli bulunmayan bölgeler
Area posterama
Eminentia media
Subfornikal organ
Nörohipofiz
Supraoptik krista
Epifiz
İlaçların BOS’a geçişi :
BOS, beyin içindeki ventrikülleri, omurilikteki ependimal kanalı ve subaraknoid aralığı doldurur.
Hacmi yaklaşık 150 ml’dir. Günde 3- 4 kere yenilenir. BOS’un oluştuğu koroid pleksüslerin çeperi
sıkı kavşaklı endotel tabakasından ve tek sıralı koroid epitelinden oluşmuştur (kan- BOS engeli).
Bu yapı sadece lipofilik maddelerin geçişine uygundur. Lipofilik ilaçlar pasif difüzyonla, iyonize
bazı ilaçlar ise aktif transportla BOS içine girerler.
Sekestrasyon :
İlaçların dokularda bazı hücre içi veya hücre dışı yapılara sıkı şekilde bağlanmalarıdır. Bu durum
onların dokular arasında eşitsiz dağılımına yol açar. İlaçların dokulara bağlanması, ilaç rezevuarı
(deposu) görevi yapabilir. Veya tedavinin başlangıcında verilen ilacın büyük kısmı depolara
gideceğinden etki geç başlayabilir (amiodaron gibi). Bu olaya bazı örnekler :
• Mepakrin’in bazofilik hücrelerde (karaciğer, düz kas ) birikmesi,
• Kısa ve çok kısa etkili barbitüratlar (tiopental): SSS ve yağ dokusunda,
• İmipramin ve SSRI’lar : akciğerde,
• Tetrasiklinler : Kalsiyumla şelasyon yaparak kemik ve dişlerde,
• Dışarıdan verilen noradrenalin : Adrenerjik sinir uçlarında ve adrenal medulladaki kromafin
hücrelerde,
• Klorokin : Retina ve karaciğerde, ve melanin içeren dokularda(cilt, iris),
• Kalp glikozidleri : Kalp, böbrek, çizgili kas, yağ dokusu, karaciğer,
• İyod ve iyodürler : Tiroid bezi.
Redistribüsyon (yeniden dağılım):
Fazla liposolübl maddeler (genel anestezikler, tiopental) alındıklarında , başlangıçta beyin, kalp,
böbrek gibi fazla kanlanan dokularda toplanırlar. Daha sonra daha az kanlanan yağ dokusu, kas
dokusu gibi dokulara çekilip toplanırlar. Redistribüsyon yukarıdaki ilaçların etki yerlerinden
uzaklaşmasına ve etkinin sona ermesine neden olur.
İLAÇLARIN BİYOTRANSFORMASYONU (METABOLİZMA)
İlaçların enzimlerin etkisi ile kimyasal değişikliklere uğramasına biyotransformasyon denilir.
Biyotransformasyon sonucu ilaçlar genellikle daha az etkili veya etkisiz bileşikler haline getirilir.
Bu yüzden biyotransformasyona, biyoinaktivasyon veya detoksikasyon da denilir.
Biyoaktivasyon : Bazen ilaçlar biyotransformasyon sonucu daha etkili (kodein’in morfine,
difenoksilatın difenoksin’e dönüşümü) ve/veya daha toksik (metil alkolün formaldehid ve formik
aside, asetaminofen’in N- asetil- p- benzokinonimin’e dönüşümü) bileşikler haline dönüşürler.
İlaçların biyotransformasyon sonucu toksik metabolitlere
Dönüşümü
İlaç Toksik metabolit Toksik etki
Asetaminofen
Dapson
İzoniazid
Lidokain
Kloroform
Metoksifluran
Metilalkol
N- asetil- p- benzokinonomin
N- hidroksidapson
Monoasetilhidrazin
Glisilheksilidid
Fosgen
Florür
Formaldehid+ formik asid
Hepatotoksisite
Methemoglobinemi
Hepatit
Mental depresyon
Hepato ve nefrotoksisite
Nefrotoksisite
Körlük ve asidoz
Ön- İlaç = İnaktif prekürsör = prodrog : Bazen, etkisiz bir bileşik vücutta biyotransformasyon
sonucu etkili hale getirilir.
İlaçların biyotransformasyon sonucu etkinliğinin değişmesine ait örnekler :
TUS- Eylül 99 : İn vivo olarak etki yapan fakat in vitro olarak etkisi olmayan bir ilaç için
aşağıdakilerden hangisi doğrudur ? Cevap : İlaç bir ön- ilaçtır.
Biyotransformasyon sonucu etkin hale geçen ön- ilaçlar
Ön- İlaç Etkin metabolit
Kloralhidrat
Amitriptilin
Kortizon
Prednizon
Bakampisilin
Enalapril
Ramipril
Hint yağı
Lovastatin
Vitamin D3
Klofibrat
Trikloretanol
Nortriptilin
Hidrokortizon
Prednizolon
Ampisilin
Enalaprilat
Ramiprilat
Risinoleik asid
Mevilonik asid
1, 25 dihidroksikolekalsiferol
Klofibrik asid
TUS- Nisan 96 : Hangisi biyotransformasyon sonucu etkisini gösterir ? Cevap : Enalapril.
Gerek kendisi gerekse metaboliti etkin ilaçlar
İlaç Etkin metaboliti
Aspirin
İmipramin
Diazepam
Kodein
Dijitoksin
Lidokain
Nitrogliserin
Nitroprussiat
Propranolol
Salisilik asid
Desmetilimipramin
Desmetildiazepam
Morfin
Digoksin
Deetillidokain
Nitrik oksit
Nitrik oksit
4- hidroksipropranolol
Biyotransformasyon sonucu etkisiz bileşiklere dönüşen ilaçlar
İlaç Etkisiz metaboliti
İlaçların çoğu
Ester yapılı ilaçlar
Fenitoin
Katekolaminler
Barbitüratlar
Konjugasyon metabolitleri (glükuronat ve
N- asetil türevleri)
Hidrolitik metabolitleri
Parahidroksifenitoin
VMA, HVA
Yan zincirinden oksidlenmiş metabolitleri
TUS- Eylül 96 : Aşağıdakilerden hangisinin metaboliti inaktiftir ? Cevap : Fenitoin.
Çok az sayıda ilaç vücutta değişmeden atılırlar :
Değişmeden atılan ilaçlar
Azotprotoksid
Asetazolamid
Amilorid
Furosemid
Aminokaproik asid
Kromoglikat
Pentolinium
Biyotransformasyon sonucu ilaçlar daha polar hale gelirler, lipid/su partisyon katsayıları azalır
ve suda çözünürlükleri artarak vücuttan daha kolay atılırlar.Vücutta sadece ilaçlar değil, diğer
bütün kimyasallar da biyotransformasyona uğrar. Besinle alınan doğal bileşikler dışında kalan ve
çeşitli yollardan vücuda giren kimyasal maddelere, ilaçlar dahil, ksenobiyotikler denilir.
İlaç dışındaki bazı ksenobiyotikler : Besin aditifleri, insektisid ve fungusid artıkları, hava ve suyu
kirleten atıklar, egzoz ve sigara dumanı.
Biyotransformasyon yapan enzimlerin bazıları az veya çok tüm hücrelerde bulunur. Büyük kısmı
ise spesifik olarak belirli organlarda (karaciğer, GİS mukoza ve lümeni, böbrek, akciğer ve diğer
yapılardır) bulunurlar. Metabolizmada başrol oynayan organ KARACİĞERDİR. Burada da en
önemli fraksiyon: mikrozomal enzimlerdir.
Biyotransformasyonla ilgili enzimatik olaylar esas olarak iki fazda gerçekleşir :
BİRİNCİ FAZ REAKSİYONLARI
• Oksidasyon
• Redüksiyon
• Kopma
İKİNCİ FAZ REAKSİYONLARI
• Konjugasyon
OKSİDASYON : Büyük kısmı karaciğer parenkima hücresinin mikrozomal sitokrom P450
(CYP) enzimleri tarafından yapılır. Bunlar karma fonksiyonlu oksidazlar veya monooksijenazlar
adınıda alırlar ve bunlar ilaç molekülüne oksijen sokarlar . Ayrıca bu sistemle eşgüdümlü çalışan
NADPH- sitokrom P450 redüktaz sistemi vardır. Enzimin aktif noktası demir iyonudur. Halen
varolan ilaçların metabolizmasına katkıları bakımından en önemli 5 enzim (ki, bunlardan da
CYP3A4, en fazla -%55-60 oranında- ) ve metabolizmaya uğrattığı bazı ilaçlara ait örnekler
aşağıda verilmiştir :
ENZİM SUBSTRATLAR
CYP1A2 İmipramin, kafein, teofilin, parasetamol, propranolol,
Varfarin
CYP2C9 Fenitoin, fluvastatin, lozartan, glibenklamid,
tolbutamid, diklofenak, ibuprofen, indometasin,
naproksen, varfarin
CYP2C19 Amitriptilin, imipramin, diazepam, omeprazol,
Propranolol
CYP2D6 Meksiletin, propafenon, imipramin, fluoksetin,
maprotilin, propranolol, haloperidol, dekstrometorfan,
kodein, nikotin
CYP3A4 Finasterid, flutamid, amiodaron, kinidin, lidokain,
astemizol, terfenadin, siklofosfamid, etopozid,
paklitaksel, vinkristin, ketokonazol, diazepam,
midazolam, eritromisin, bromokriptin, dapson,
etinil estradiol, deksametazon, prednizolon, lovastatin,
amlodipin, nifedipin, karbamazepin, kinin, lozartan,
fentanil, indinavir, siklosporin, tamoksifen, varfarin
İlaç metabolizmasında önemi olan ve mikrozomal- olmayan diğer enzimler şunlardır :
MAO
DAO
Histaminaz
Ksantin oksidaz
Tirozin hidroksilaz
Hem peroksidazlar
Alkol dehidrogenaz
Aldehid dehidrogenaz
İNDİRGENME (= Redüksiyon) : NADPH, FAD ve diğer flavinlerin yardımıyla olur. Olayların
çoğu aldehidlerin alkollere dönüşümü (örn. Kloral hidrat >> alkol’e dönüşümü), Azo (N=N)
grubunun aminlere dönüşümü (örn. Prontosil >> sülfonamid) ve nitro grublarının amin veya
hidroksilamin grubuna dönüşümü (örn. Kloramfenikol’un inaktivasyonu) şeklinde olur. Bazı
örnekler :
Kloramfenikol
Prontosil
Kloral hidrat
Nalokson
Dantrolen
Varfarin
Prednizon
Klonazepam
KOPMA : Ya ilaç molekülünden bir grubun koparılması ya da molekülü oluşturan daha ufak
moleküllere ayrılması şeklinde olur. Çeşitli şekillerde olur :
• Hidroliz : Esterazlar (asetilkolin esteraz, psödokolin esteraz: asetilkolin,
süksinilkolin, prokain, aspirin, klofibrat), peptidazlar (proinsülin) ya da
amidazlar (prokainamid, indometazin, lidokain) tarafından yapılırlar.
• Dekarboksillenme : Çeşitli dekarboksilaz enzimlerin yardımıyla yapılır.
Örneğin :
Alfa metil dopa
Histidin
L- dopa
5- hidroksi triptofan
• Glikozidlerin hidrolizi : Örn. Dijital glikozidlerinin vücutta beta glüküronidaz
(= beta- glikozidaz) tarafından biyotransformasyonu. Antrakinon türevi bitkisel
bazı pürgatifler de glikozid yapısında olduklarından bu yolla inaktive edilirler.
KONJUGASYON : Bir ilaç veya onun metabolitinin molekülüne bir radikalin veya endojen bir
molekülün kovalent bağla bağlanmasıyla olur. 8 çeşiti vardır. İlki hariç diğerleri mikrozomal
olmayan enzimlerle yapılır. Olaya konjugasyon, meydana gelen ürünlere konjugat denir.
Konjugatlar genellikle daha kolay atılabilen polar maddelerdir.
1. Glüküronik asidle birleşme : UDP- glüküronil transferaz enzimi
aracılığıyla yapılır. Mikrozomal bir enzimdir. Böyle metabolize edilen
bazı ilaçlar şunlardır :
Kloramfenikol İndometazin
Probenesid Kodein
Diazepam Bilirübin
Digoksin Steroid hormonlar
Dijitoksin Morfin
Salisilik asid
Glüküronatlar Genellikle inaktif olup kısmen böbreklerden kısmen de
karaciğer hücreleri tarafından safra içine itrah edilirler (=atılırlar).
Safra içinde barsağa gelen konjugatlar barsak lümenindeki betaglüküronidaz
(= beta- glikozidaz) enzimi ile hidroliz edilir, serbest
hale geçen ilaç absorbe edilerek portal dolaşım içinde karaciğer
hücrelerine erişebilir. Böylece “entero hepatik siklüs” oluşabilir. Bu
olay ilaç etkisini önemli ölçüde uzatır.
2. N- metilasyon : N- metil transferaz enzimleri tarafından yapılır. Örn.
Noradrenalin’den, feniletonalamin N- metil transferaz enzimi ile
adrenalin oluşması ve histamin’in inaktivasyonu.
3. O- metilasyon : O- metil transferaz enzimi ile yapılır. Örn. Adrenalin
ve noradrenalin’in COMT ile inaktivasyonu.
4. N- asetilasyon : N- asetil transferaz (NAT) enzimleri tarafından yapılır.
Asetil grubu, asetil koenzim A (KoA) ‘dan sağlanır. Örn. Aşağıdaki bazı
ilaçlar NAT-2 enzimi ile metabolize edilirler. Genetik nedenlerle bu
enzimin az olduğu kişilere “yavaş asetilleyiciler” adı verilir.
Histamin
İzoniazid
Sülfonamidler
Hidralazin
Arilamin
Dapson
Meskalin
5. Sülfat ile konjugasyon (ülfatasyon) : Sülfotransferaz enzimi ile
katalizlenir. Aktif sülfat, PAPS’dan sağlanır. Örn. Fenolik bileşikler, alifatik
alkoller, aromatik aminler, sülfonamidler, östrojenlerin , asetaminofen
metabolizması.
6. Glutation ile konjugasyon : Bu olay “glutation- S- transferaz “ enzimi
ile katalizlenir. Örn. Aromatik hidrokarbonlar, aromatik nitro bileşikleri, aril
epoksidler ve etakrinik asid ‘in metabolizması, etakrinik asid.
7. Amino asidle konjugasyon : İlaçlar burada glisin veya glutamin ile
konjuge edilirler. (örn. Benzoik asidten glisin ile hipürik asid oluşumu)
8. Diğer konjugasyonlar : Purin ve pirimidin anoloğu ilaçlar, riboz ve riboz
fosfatlarla ribonukleozid ve ribonukleotid konjugatlarına dönüştürülürler.
Mikrozomal enzim indüksiyonu / inhibisyonu :
Mikrozomal bir enzimin substratı olan bir madde tarafından sentezinin artırılmasına (ya da
yıkımının yavaşlatılmasına) mikrozomal enzim indüksiyonu, enzimin inhibe edilmesine ise
mikrozomal enzim inhibisyonu denir. Enzim indüksiyonunun pratik önemi; artmış olan enzim
etkinliği sonucu, bu enzimler tarafından inaktive edilen ilaçların vücutta yıkımının artması ve
etkinliğinin azalmasıdır. Enzim inhibisyonunda ise, birçok ilacın inaktivasyonu önlenerek onların
farmakolojik etkileri güçlenir ve plazmadaki ilaç düzeyleri toksik düzeye çıkabilir.
Sitokrom P450 (CYP) enzimlerini indükleyen veya inhibe eden ilaçlara ait örnekler aşağıda
verilmiştir.
Enzim İndükleyiciler İnhibe ediciler
CYP1A2 Sigara dumanı, kömürde
kızarmış et, fenitoin, polisiklik
aromatik hidrokarbonlar
Enoksasin, simetidin *TUS,
Etinil estradiol, siprofloksasin,
CYP2C9 Barbitüratlar *TUS, fenitoin,
Karbamazepin *TUS, rifampin
Amiodaron, disülfiram, fenitoin,
Flukonazol, fluoksetin,
İzoniazid, ketokonazol,
ko-trimoksazol, simetidin,
metronidazol
CYP2C19 İndüklenemez Flukonazol, fluoksetin, omeprazol,
Tiklotipin
CYP2D6 İndüklenemez Amiodaron, antidepresanlar
(fluoksetin, sertralin), kinidin,
haloperidol, difenhidramin,
klorfeniramin, simetidin,
terbinafin,
CYP3A4 Aminoglutetimid,
Barbitüratlar, deksametazon ve
diğer glukokortikoidler,
fenitoin, griseofulvin,
karbamazepin, pioglitazon
rifampin *TUS,
Fluvoksamin, itrakonazol,
Ketokonazol, danazol, eritromisin ve
Türevleri , glukokortikoidler, greyfurt
Suyu, Kırmızı şarap, izoniazid,
Kalsiyum kanal blokörleri, kinin,
Norfloksasin
TUS- Eylül 94 / Nisan 2000 : Aşağıdakilerden hangisinin etkileşiminde ikinci ilacın
metabolizması azalır ? Cevap : Barbitüratlar- Steroid.
TUS- Eylül 97 : Aşağıdakilerden hangisi sitokrom P450 aktivitesini inhibe etmez ? Cevap :
Ozon.?
Bazı ilaçlar kendilerini yıkan enzimleri indüklerler ve kendi inaktivasyonlarını hızlandırırler. Bu
olaya oto- indüksiyon denir. Oto- indüksiyon yapan bazı ilaçlar :
Karbamazepin,
Barbitüratlar
Alkol
Bazı ilaçlar bir CYP enzimi tarafından reaktif bir ara ürüne oksidlendiktan sonra (metabolit) ,
kendini yıkan enzimi irreversibl inaktive ederek kendi yıkımlarını yavaşlatırlar. Bu ilaçlara “
intihar= suicide tipi inhibitörler” adı verilir. Bunlara bazı örnekler :
Etinil östradiol
Kloramfenikol
Dialilsülfid (sarmısağın özel tadını verir)
Sekobarbital
Propiltiourasil
Spironolakton
Enzim aktivasyonu : Bazı ilaçların, enzimin sentezini arttırmaksızın onun etkinliğini arttırmasıdır.
Örn. piridoksin’in L-dopa’yı dopamine dönüştüren L- amino asid dekarboksilaz enzimini aktive
etmesi.
İLAÇLARIN ATILIMI
(=İTRAHI = ELİMİNASYONU)
Vücutta metabolize edilen ilaçlar çeşitli şekillerde atılırlar :
1. Karaciğerden safra içine atılım : Bazı ilaçlar ve
bunların metabolitleri (özellikle konjugasyon ürünleri) karaciğer hücreleri tarafından safra içine
atılarak feçes içinde itrah edilirler. İnce barsağa gelen bu ilaçlardan bazıları da buradaki enzimler
tarafından hidrolize edilerek serbest hale getirilen aktif ilaç tekrar emilir ve genel dolaşıma geçer
(enterohepatik siklüs). Bazı ilaçlar karaciğer hücresinden safraya basit difüzyonla geçerken,
bazıları da aktif transportla ( tetrasiklinler, eritromisin estolat) geçer.
Sülfonamidler
Eritromisin
Tetrasiklinler
Doksorubisin
Sefaperazon
Karaciğerde ilacın metabolize edilmesi ve safraya itrahı sonucu bir dakikada ilaçtan temizlenen
sanal plazma hacmına hepatik klerens (Clh) adı verilir. Hepatik klerens, karaciğer kan akım hızı
(Q) ile karaciğerden geçerken meydana gelen ekstraksiyon (ilacın kandan çekilip tutulması) oranını
(E) çarpımına eşittir.
Clh = Q x E
E= (Ca – Cv) / Ca
Ca = karaciğere giren kandaki ilaç konsantrasyonu
Cv = karaciğerden çıkan kandaki ilaç konsantrasyonu
Q = sağlam erişkinde 1.5 L/dak. kabul edilir
İlk- geçiş (first pass) / presistemik eliminasyon : Karaciğerden ilk geçiş eliminasyonları
(metabolizma veya hepatik ekstraksiyonu yüksek) ilaçların absorpsiyonları tam olsa bile sistemik
dolaşıma geçen miktarları düşüktür. Bunun pratik önemi vardır. Çünkü ; daha yüksek dozlarda ilaç
kullanmak gerekebilir ve bu eliminasyon bireysel genetik farklılıklar gösterebilir
Presistemik eliminasyonları yüksek olan bazı
ilaçlar
Aspirin
Klorpromazin
Gliseril trinitrat
Petidin
Propranolol
Salbutamol
Verapamil
İmipramin
Levodopa
Metoprolol
Morfin
Nortriptilin
İsosorbit dinitrat
Lignokain
Çeşitli faktörler hepatik eliminasyonu etkileyebilir. Bunlardan biri de yaşlanmadır. Yaşlanma ile
karaciğer fonksiyonlarında görülen değişiklikler bazı ilaçların hepatik eliminasyonunu etkileyebilir.
Yaşlanma ile hepatik
eliminasyonu azalan ilaçlar
Yaşlanma ile eliminasyonunda değişiklik
olmayan ilaçlar
Alprazolam, imipramin, barbitüratlar, meperidin, n
fenilbutazon, propranonol, kinidin, kinin,
teofilin, diazepam,
tolbutamid, flurazepam
Etanol, izoniazid, oksazepam, lidokain,
prazosin, lorazepam, salisilat, varfarin,
nitrazepam
TUS- Nisan 2000 : Yaşlılarda aşağıdaki ilaçların hangisine karşı duyarlılık artmaz ? Cevap :
Antikoagülanların etkisi.
2. Böbreklerden atılım : Böbreklerden ilaçların ve metabolitlerinin itrahı esas olarak iki şekilde
olur :
a. Glomerüler filtrasyon (GF): Kinetik olarak bir pasif difüzyon olayıdır. Glomerül
membranı plazma protein moleküllerinden daha küçük molekülleri geçirir. Sadece
plazmadaki serbest ilaç fraksiyonu filtrasyona uğrar. İlaçların glomerüler filtrasyon hızı
glomerüler kan akımı ile doğru, ilaçların plazma proteinlerine bağlanma miktarları ile ters
orantılıdır. İnülin sadece GF ile atıldığından , GF hızını saptamak için kullanılır.
b. Tübüler sekresyon (salgılanma): Bir aktif transport olayıdır ve proksimal tübülus
hücreleri içinde olur. Salgılamaya plazmadaki bağlı fraksiyonda katıldığından kapasitesi
GF’den daha fazladır. Tübülüs hücrelerinde anyonik (asidik) ve katyonik (bazik)
ilaçlara özgü iki ayrı taşıyıcı molekülleri vardır. Benzer yapıdaki ilaçlar aynı taşıyıcı
molekülleri için yarışacaklarından birbirlerinin atılımlarını azaltırlar (örn: probenesid,
penisilinler veya sefalosporinlerin atılımlarını azaltır). Bir de p- glikoprotein (MDR1
geni) adlı molekülde aktif transport mekanizmasında taşıyıcı olarak rol oynar ve kinidin,
digoksin, kolşisin ve bazı kanser ilaçlarının salgılanma ile itrahını sağlar. P- aminohüpirik
asid ve penisilin G, sadece böbrek tübülüslerinden salgılandığından, renal plazma akım
hızını saptamak amacıyla kullanılırlar.
Böbreklerden tübüler sekresyonla atılan ilaçlar
Asidik İlaçlar Bazik İlaçlar
Asetazolamid
p- aminohipürik asid
ilaçların glüküronik konjugatları
penisilinler
sefalosporinler
salisilatlar
furosemid
ilaçların glisin konjugatları
indometazin
tiazid diüretikler
probenesid
Amilorid
Morfin
Meperidin
Kinin, kinidin
Neostigmin
d- tübokürarin
simetidin
dopamin, serotonin, histamin
prokain
prokainamid
triamteren
c. Tübüler reabsorpsiyon : Distal tübüllerde meydana gelir. Esas olarak bir geri alım yani
itrahı azaltan bir olaydır. Pasif difüzyonla olur.
Renal Klerens (CLr): Böbreklerden itrah sonucu bir dakikada değişmemiş (metabolize olmamış)
ilaçtan temizlenen sanal plazma hacmıdır.
Clr = Renal itrah hızı / plazma ilaç konsantrasyonu
Clr = Ke x Vd Ke = eliminasyon hız sabiti
Eliminasyon Yarılanma Ömrü ( t1/2 ) : Çeşitli yollardan eliminasyon sonucu ilacın plazmadaki
konsantrasyonunun yarıya inmesi için geçen süredir. Başlangıç konsantrasyonundan bağımsızdır.
Sanal (zahiri) dağılım hacmı ile doğru, ilacın total klerensi ile ters orantılıdır.
t1/2 = 0.693 x [ Vd / total klerens ]
Genel olarak eliminasyon yarılanma ömrünün 4- 5 katına eşit bir sürede ilacın vücuttan tamamen
atıldığı kabul edilir.
3. Akciğerlerden Atılım : Gazlar ve uçucu maddeler kandan alveol boşluğuna pasif difüzyonla
geçer ve buradan ekspirasyon sırasında dışarı atılırlar. (halotan , azot protoksid). Bunlar ufak
moleküllü, non- elektrolit, ve lipid/su partisyon katsayısı yüksek maddelerdir. (Not: toplam akciğer
yüzeyi yaklaşık 200 metrekaredir.).
4. Salya içinde itrah : İyodürler, bromürler ve lityum gibi bazı ilaçlar tükrük bezlerinden pasif
difüzyonla salya (tükrük) içine geçerek onun içinde atılırlar.
5. Süt içinde itrah : İnsan sütü plazmaya göre daha asidik ( pH = 7.08 ) olduğundan, emziren
annenin aldığı bazı bazik (alkali) ilaçlar iyon tuzağı mekanizmasıyla sütte toplanıp buradan
atılırlar ve bu yolla da bebeğe geçebilir.
Süte geçen ilaçlar
Altın bileşikleri
Amiodaron
Antineoplastik ilaçlar
Kloramfenikol
Doksepin
Ergotamin
Alkol
Benzodiazepinler
Atropin
Kafein
İndometazin
İyodürler
Lityum
Estrojenler (yüksek doz)
Tetrasiklinler
Barbitüratlar
Vitamin A ve D
Opiatlar
Sülfonamidler
Dapson

[Mehmet AKIN]

teşekkürler bilgilendirme için.:flowers::bravo:

[dantes07]

saol kardeş

[vetbim]

telekkürlerr

[dergewan]

spas dikim

[raqist]

Bilgiler için teşekkürler.

[oriwelli]

bildiğin tüm genel farmayı özetlemişsin

[vetserhans]

eyvallah

[ayca_sag]

tşkler

[devastate]

sağol dostum

[cynknc]

tesekkurler ustad..

[stst67]

tesekkürler[hr]
tesekkürler

[vorenk]

teşekkürler

[vtakrep]

teşekkürler

[Malevolance]

teşkkürler

[Yazar]

Yazılar